Thuốc kháng leukotriene trong điều trị hen phế quản

Thuốc kháng leukotriene trong điều trị hen phế quản

Ths Bs. Nguyễn Hữu Trường

(Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch Lâm sàng BV Bạch mai)

TÓM TẮT

Nhiều nghiên cứu đã khẳng định vai trò trung tâm của leukotriene trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản và các bệnh dị ứng. Kháng leukotriene là một nhóm thuốc mới được đưa vào sử dụng để điều trị hen phế quản trong thời gian gần đây, tác động ức chế của nhóm thuốc này trên các receptor hoặc quá trình tổng hợp leukotriene đem lại cả hiệu quả giãn phế quản và chống viêm. Các thuốc kháng leukotriene đã chứng minh được hiệu quả trong điều trị các trường hợp hen mức độ nhẹ và trung bình. Sự ra đời của các thuốc kháng leukotriene được coi là một tiến bộ quan trọng trong điều trị dược lý đối với hen phế quản, mặc dù hiệu quả của nhóm thuốc này vẫn còn nhiều tranh cãi.

Trong những năm gần đây, nhiều điểm mới trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản đã được làm sáng tỏ, trong đó, vai trò của yếu tố viêm mạn tính niêm mạc đường hô hấp với sự tham gia của nhiều loại tế bào và các hoạt chất trung gian được đặc biệt nhấn mạnh.

Leukotriene (trước đây thường được biết với tên gọi SRS-A) là một nhóm các hoạt chất trung gian hoá học có bản chất là các axit béo, được Samuelsson và cộng sự phát hiện vào năm 1979¹. Đây là sản phẩm của quá trình chuyển hoá axit arachidonic theo con đường 5-Lipoxygenase trên màng của các bạch cầu ái toan, tế bào mast và lympho bào. Qua nhiều nghiên cứu, người ta nhận thấy vai trò hết sức quan trọng của nhóm hoạt chất trung gian này trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản. Theo các nghiên cứu đó, leukotriene được sản xuất rất nhiều ở các bệnh nhân hen phế quản so với người bình thường và khi tác động trên các receptor ở phổi, chúng có thể gây co thắt phế quản và một loạt các phản ứng tiền viêm. Trên cơ sở này, trong thời gian gần đây, các thuốc với tác dụng ức chế quá trình sản xuất hoặc cạnh tranh receptor của leukotriene (gọi tắt là thuốc kháng leukotriene) đã được nghiên cứu thử nghiệm và đưa vào sử dụng trong điều trị hen phế quản.

Bảng 1: Tác dụng sinh học của leukotriene⁴

• Gây co thắt phế quản (mạnh hơn histamine100-10000 lần).
• Tăng tính phản ứng của cơ trơn phế quản, ví dụ đối với dị nguyên
• Lôi kéo tế bào viêm, đặc biệt là bạch cầu ái toan.
• Tăng tính thấm thành mạch (gây phù nề và tắc nghẽn đường

CÁC THUỐC KHÁNG LEUKOTRIENE

Có 2 cách tiếp cận nhằm giảm bớt các hoạt tính của các leukotriene là ức chế sự tổng hợp leukotriene hoặc cạnh tranh vị trí của chúng trên các receptor tế bào. Các thuốc ức chế tổng hợp leukotriene có thể được chia là 2 nhóm dựa vào vị trí tác động: nhóm ức chế enzyme 5-Lipoxygenase gắn vào vị trí hoạt động của enzyme này và nhóm phong bế protein hoạt hoá 5-Lipoxygenase, cả 2 nhóm thuốc này đều ức chế được sự tổng hợp của 4 loại leukotrieneB₄, C₄, D₄và E₄. Ngoại trừ Zileuton, hầu hết các thuốc khác trong nhóm này vẫn đang nằm trong nghiên cứu và chưa đưa ra thị trường.

Các thuốc ức chế cạnh tranh receptor với leukotriene chủ yếu tác động trên receptor Cys-LT1 của leukotriene D₄, một receptor quan trọng gây co thắt phế quản. Do cả leukotriene C₄ và E₄ cũng gắn vàoreceptor này nên các thuốc ức chế cạnh tranh với leukotriene D₄ cũng ngăn chặn được tác dụng của cả leukotrieneC₄ và E₄. Một số thuốc trong nhóm này đã qua nghiên cứu và được chấp nhận sử dụng trong điều trị hen như zafirlukast,pranlukast và montelukast.

Bảng 2: Các thuốc kháng leukotriene

Cạnh tranh receptor leukotriene D4	Phong bế Protein hoạt hoá 5-Lipoxygenase	Ức chế 5-Lipoxygenase
Tomelukast Verlukast Motelukast Zafirlukast Pobilukast Pranlukast	MK-886 MK-0591 BAY X1005	Zileuton (A 64077) ZD 2138 A-79175

VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG LEUKOTRIENE TRONG ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN:

Một số vấn đề được cân nhắc khi đánh giá vai trò của các thuốc kháng leukotriene đối với hen phế quản: 1/ Thuốc có kiềm chế được sự tiến triển của bệnh? 2/ Thuốc có tác dụng chủ yếu là giãn phế quản, chống viêm hay cả hai? 3/ Hiệu quả của thuốc như thế nào khi so sánh với các thuốc điều trị hen khác?

Về câu hỏi đầu tiên, một số nghiên cứu mù đôi có đối chứng cho thấy, zileuton giảm số đợt cấp của hen khoảng 50% trong 13 tuần sử dụng khi so với giả dược, bên cạnh đó, cả zafirlukast và zileutonđều giảm được số lần thức giấc về đêm, nhu cầu sử dụng thuốc cắt cơn và các triệu chứng hen khi so với giả dược^1,6. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, các thuốc kháng leukotriene sử dụng kéo dài đem lại sự cải thiện rõ rệt và bền vững về chỉ số FEV₁. Những kết quả này cho thấy thuốc kháng leukotriene có thể góp phần giảm mức độ bệnh và làm chậm sự tiến triển của hen phế quản³.

Về câu hỏi thứ 2, với tác dụng ức chế hoạt tính của leukotriene, các thuốc kháng leukotriene có hiệu quả trên cả trương lực đường thở và quá trình viêm mạn tính ở đây. Hiệu quả giãn phế quản của nhóm thuốc này mặc dù không nhanh và mạnh như các thuốc cường bêta 2 giao cảm, nhưng sự phối hợp 2 thuốc trên đem lại hiệu quả giãn phế quản tốt hơn từng thuốc đơn lẻ. Bên cạnh đó, nhiều trường hợp co thắt phế quản trơ với các thuốc cường bêta 2 vẫn đáp ứng tốt với thuốc kháng leukotriene. Những kết quả này cho thấy, thuốc kháng leukotriene có thể tác động đến phần tắc nghẽn độc lập với phần tác động của các thuốc cường bêta 2 ⁶.

Nhằm so sánh hiệu quả của thuốc kháng leukotriene với các thuốc điều trị hen khác, kết quả của một số nghiên cứu chỉ ra rằng, Pranlukast 300 - 450 mg dùng 2 lần mỗi ngày đem lại hiệu quả kiểm soát hen tương đương với beclomethasone 84 àg 4 lần mỗi ngày, ngoài ra, zileuton hoặc montelukast khi phối hợp với liều thấp glucocorticoid đường hít đem lại hiệu quả tương đương với liều cao của glucocorticoid đường hít nhưng ít tác dụng phụ hơn ^2,3.

TÍNH AN TOÀN CỦA THUỐC KHÁNG LEUKOTRIENE

Mặc dù các nghiên cứu về mức độ an toàn của thuốc kháng leukotriene vẫn đang được tiến hành nhưng hầu hết các tác dụng phụ đựoc ghi nhận đều ở mức độ nhẹ và thoáng qua như đau đầu, rối loạn tiêu hoá, đau họng (zafirlukast),nổi ban đỏ, tăng men gan thoáng qua (zileuton). Khi được dùng ở liều điều trị, các tác dụng phụ này chỉ gặp trong khoảng 2- 4% số người sử dụng. Ngoài ra, các nghiên cứu sử dụng pranlukast và montelukast kéo dài trong ít nhất 1 năm cũng không nhận thấy có hiện tượng nhờn thuốc^2,3,5.

Gần đây, một số báo cáo ghi nhận sự xuất hiện của Hội chứng Churg- Strauss (một bệnh lý viêm mạch hệ thống hiếm gặp) sau dùng zafirlukast phối hợp với glucocorticoid đường uống giảm dần liều, nhưng cơ chế còn chưa được hiểu rõ. Để ngăn ngừa kịp thời tai biến này, các bệnh nhân đang sử dụng zafirlukast cần được theo dõi chặt chẽ để phát hiện các triệu chứng sớm của Hội chứng Churg- Strauss như sốt, đau cơ, đau đầu, giảm cân^1,7.

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC KHÁNG LEUKOTRIENE TRONG HEN PHẾ QUẢN

Gần đây, hai loại thuốc kháng leukotriene là zileuton và zafirlukast đã được Cục quản lý dược và thực phẩm Mỹ (FDA) cho phép sử dụng trong dự phòng và điều trị hen phế quản ở người lớn và trẻ em ³ 12 tuổi. Theo kết quả của  những nghiên cứu gần đây về hiệu quả của các thuốc kháng leukotriene đối với hen phế quản, nhóm thuốc này nên được ưu tiên sử dụng để điều trị hen mạn tính trong các tình huống sau: (1) Những bệnh nhân hen mức độ nhẹ hoặc trung bình không đáp ứng với glucocorticoid đường hít. (2) Dùng phối hợp để giảm liều glucocorticoid đường hít ở các bệnh nhân hen trung bình hoặc nặng không dung nạp được hoặc có chống chỉ định với glucocorticoid đường hít liều cao. (3) Những bệnh nhân gặp khó khăn khi sử dụng bình xịt glucocorticoid (4) Những bệnh nhân hen nặng không đáp ứng với glucocorticoid đường hít đơn thuần nhưng không dung nạp được với các thuốc phối hợp khác như theophyllin phóng thích chậm hoặc cường bêta 2 kéo dài. Có những nhóm bệnh nhân đáp ứng khá nhanh với điều trị kháng leukotriene (trong vòng 2 tuần đầu), trong khi đó có những bệnh nhân phải mất 6-8 tuần mới thấy được hiệu quả của thuốc. Theo dõi lưu lượng đỉnh và ghi nhật ký triệu chứng tại nhà là phương pháp tốt nhất để đánh giá hiệu quả của thuốc.

Ngoài những tình huống ưu tiên lựa chọn ở trên, một số nhóm đặc biệt của hen phế quản cũng thu được nhiều lợi ích từ điều trị kháng leukotriene. Hen nhạy cảm với aspirin là một ví dụ điển hình, rất nhiều bệnh nhân hen không dung nạp aspirin khi được điều trị với các thuốc kháng leukotriene đã có thể sử dụng một cách an toàn aspirin các thuốc chống viêm không steroid trong điều trị các bệnh lý như viêm khớp⁴. Tương tự, điều trị kháng leukotriene có thể dự phòng được các cơn hen do gắng sức, kể cả những trường hợp không dự phòng được bằng cromonyl hoặc thuốc cường bêta 2, hiệu quả bảo vệ này có thể kéo dài 20 – 24 giờ sau dùng thuốc⁵. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy, các trường hợp hen liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt cũng thường đáp ứng tốt với điều trị này⁴.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1.     Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. (1996). Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: New directions in asthma therapy, J Allergy Clin Immunol, 98, 1, pp. 1-13.

2.     DempseyO. J., Kennedy G., Lipworth B. J. (2002). Comparative efficacy and antiinflammatory profile of once-daily therapy with leukotriene antagonist or low-dose inhaled corticosteroid in patients with mild persistent asthma, J Allergy Clin Immunol, 109, 1, pp. 68-74.

3.     Diahn-Warng P., Han-Yu H., Yu-Chin L., Reury-Perng P. (2004).Leukotriene Modifier vs Inhaled Corticosteroid in Mild-to-Moderate Asthma, Chest, 125, 5, pp. 1693–1699.

4.     Dempsey O. J. (2000). Leukotriene receptor antagonist therapy, Postgrad Med J, 76, pp. 767–773.

5.     Peters S. P. (2003). Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy, J Allergy Clin Immunol, 111, pp. S62-70.

6.     Marcos G., Schuster A. (1999). New perspectives for asthma treatment: Anti-leukotriene drugs, Pediatr Allergy Immunol, 10, pp. 77- 88.

7.     Salvi S. S., Krishna M. T., Sampson A. P., Holgate S. T. (2001).The Anti-inflammatory Effects of Leukotriene-Modifying Drugs and Their Use in Asthma, Chest, 119, 5, pp. 1533–1546.